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[图片由Getty Images提供]

原料药和药品中有毒亚硝胺杂质的存在已成为制药行业的一个重要焦点，因为在治疗2型糖尿病、高血压和胃灼热的常见药品中，亚硝胺杂质的含量已超过许可限度。为了了解更多情况，我们采访了CMC顾问David Elder，他解释了我们对亚硝胺杂质的了解，它们是如何形成的，以及配方师可以采取的步骤，以最大限度地减少现有药品和未来开发中的形成风险。

Elder在制药行业服务了45年，在Sterling, Syntex和GSK工作了23年。他现在是一名独立CMC顾问，在杂质控制、配方(包括稳定策略)和分析方法开发方面拥有丰富的经验。

David Elder博士

埃尔德在爱丁堡大学获得晶体学博士学位。埃尔德是伦敦国王学院的客座教授。他是英国皇家科学院院士，特许化学家和科学家。他是英国药典的专家成员。他是JPAG(联合药物分析小组)的前任主席。他是the Journal of Pharmaceutical Sciences和the European Pharmaceutical Review的编辑顾问委员会成员。他出版了18本书章节，在国际期刊上发表了160篇论文，并在国内/国际研讨会上发表了22次网络研讨会和182次演讲。他名下有9项专利。

他与George Okafo和Mike Webb合编了一本关于寡核苷酸及其杂质的分析表征和分离的书，并与Andy Teasdale和Ray Nims合编了一本关于ICH质量指南的书。

1.你能解释一下目前我们对亚硝胺的了解吗?

在缬沙坦(一种通常用于治疗高血压的药物)中首次发现n -亚硝胺近四年后，亚硝胺杂质继续影响着制药业。亚硝胺是一类化合物，通常可以与DNA发生反应，从而潜在地引起突变，从而增加患癌症的风险。因此，它们被认为是潜在的人类致癌物，在极低的水平下可能是有毒的。最初，这一问题被认为与缬沙坦中的n -亚硝基二甲胺(NDMA)污染有关。但很快就发现，其他有毒亚硝胺，包括NDEA (n -亚硝基二乙胺)、NMBA (n -亚硝基二丁胺)、NMPA (n -亚硝基异丙基苯胺)、NIPEA (n -亚硝基异丙基乙胺)和NDIPA (n -亚硝基二异丙胺)也有在药品中形成的风险1。此外，危机不仅影响了缬沙坦，还影响了其他沙坦、二甲双胍、雷尼替丁等。最近，很明显原料药的n -亚硝胺衍生物也可以形成2。

这场危机已导致数千起药品召回、重大收入损失和声誉损害——更不用说全球许多患者暂时停止治疗了。这使得减缓亚硝胺成为全球机构的一个关键优先事项，也是全世界药物开发人员的一个基本重点。

2.这场危机对制药业有何影响?在短期内可以采取哪些措施来缓解危机?

这场危机影响了包括欧洲和美国在内的最重要市场的几乎所有商业药品。为了帮助药品配方商应对这一挑战，美国食品和药物管理局(FDA)于2021年2月更新了指南，具体规定了上市许可持有人(mah)完成亚硝胺缓解活动的允许时间框架。他们提出的策略包括风险评估(步骤1)，确认风险(步骤2)和报告为防止或减少已批准药品中亚硝胺杂质的存在而实施的更改，未决新药申请(nda)和简化新药申请(anda)(步骤3)。FDA建议在2023年10月前完成这些步骤。欧洲药品管理局(EMA)建议mah在2022年9月之前完成化学药品的验证性测试，并在2023年7月之前提交生物制品的变异申请。

如果mah发现其原料药或产品中存在亚硝胺形成的风险，他们应与有关机构合作以降低这种风险。建议开发人员探索亚硝胺形成的根本原因，以便为成功解决该问题提供信息和实施长期战略。各机构可能准备在短期内容忍更高的限制，以确保药物供应的持续，并期望长期限制与监管预期一致。188宝金博官网

3.药品中的亚硝胺是如何形成的?您认为有哪些生产过程(或配方步骤)可能导致与亚硝胺形成相关的严重问题?

短链烷基亚硝胺——如NDMA和NDEA——有可能在原料药中存在二级、三级或季胺和亚硝化剂，如亚硝酸，特别是在酸性条件下。在这里，亚硝酸与烷基胺反应，形成相应的n -亚硝胺杂质。

起始原料、中间体和原料药均可含有仲胺或叔胺功能。催化剂和试剂也是如此。此外，许多常见的高沸点酰胺溶剂，如n -二甲基甲酰胺、n -甲基吡咯烷酮、n -二甲基乙酰胺和n -二乙基乙酰胺，都含有可能形成挥发性杂质的仲胺。例如，含有四唑环的沙坦药物有亚硝胺污染的潜在风险。这是因为在合成沙坦原料药时，用于清除残留叠氮化钠的过量亚硝酸钠会与残留的仲胺反应——无意中产生亚硝胺。

亚硝酸盐是药品中形成亚硝胺的另一种必要试剂，经常作为杂质存在于许多常见辅料和水中。这可能导致药品在生产过程本身或储存过程中在酸性条件下形成亚硝胺杂质。此外，一些药品在储存过程中会发生降解，这增加了亚硝胺形成的风险。GMP符合性差也会产生问题，其中起始材料和原材料受到污染，或回收的试剂、溶剂和催化剂含有亚硝胺杂质。因此，有时很难确定亚硝胺形成的来源。

4.上市许可持有人可以做些什么来克服亚硝胺的形成并防止其药品被召回?

188宝金博官网监管机构很快意识到亚硝胺危机对全球供应链的潜在负面影响。188金宝搏手机app下载他们要求制造商优先考虑所有原料药和药品中亚硝胺杂质的来源，而不仅仅是受影响的药品。如果开发人员没有发现亚硝胺形成的可能性，则不需要采取进一步行动。如果检测到杂质，必须立即实施缓解策略以消除风险。

药物开发人员可以寻求优化药品的加工。但即使这样也不能完全阻止亚硝胺的形成。在原料药加工过程中形成的亚硝胺需要在后续或额外的纯化步骤中进行净化。重要的是，在药品中形成的亚硝胺不能轻易清除。由于这些原因，制造商可能会完全阻止药物中亚硝胺的形成。这被认为是降低风险并确保杂质水平低于允许限度的最佳方法——根据当前的欧盟监管指南，新出现的亚硝胺杂质的可接受每日摄入量为18纳克，根据当前的美国监管指南，为26.5纳克/天6。188宝金博官网

FDA建议在配方中添加特定的抗氧化剂，如抗坏血酸(维生素C)或α -生育酚(维生素E)，作为亚硝胺形成抑制剂。一项研究发现，抗坏血酸和α -生育酚在固体口服剂型中以1%的剂量添加时，表现出超过80%的抑制作用。作者还展示了氨基酸作为亚硝胺形成抑制剂的潜力。通过阻止有毒亚硝胺杂质的形成，这两种抗氧化剂将亚硝胺水平保持在可接受的摄入限度以下，使药品对人类使用安全。因此，抗坏血酸和α -生育酚为开发人员提供了可靠的机会来重新设计他们的药物或创新新的药物，而没有亚硝胺形成的风险。此外，配方的碱化将确保剂型内的微ph环境是碱性的，防止形成关键的亚硝化剂，亚硝酸盐-在酸性条件下由亚硝酸盐形成。

5.开发者在调整产品配方(包括药物代谢)时需要考虑哪些关键因素?在重新配方的过程中，药物代谢需要考虑到哪个阶段?

在任何重新配制过程中都需要解决亚硝胺形成的风险，因为从药品的生产阶段到储存阶段，杂质可能在任何阶段产生。在这里，使用亚硝胺抑制剂和碱化辅料可以帮助降低亚硝胺形成的风险-如上所述。然而，通过药物代谢形成亚硝胺的问题特别有趣，因为它与药物的总体风险-收益评估有很大关系，这是由临床前和临床安全试验确定的。只有当药物的风险收益受到质疑时，亚硝胺的形成才真正成为一个问题。

例如，雷尼替丁和尼扎替丁是更好、更安全的替代品，它们被处方用于治疗胃酸分泌过多引起的疾病，就像质子泵抑制剂(PPIs)一样。因此，当原料药中亚硝胺的存在以及原料药和药品在储存过程中形成的风险变得明显时，就会认真考虑从市场上召回这些药品。然而，对于缬沙坦和其他沙坦类药物，全球机构一致表示，“理论上的癌症风险非常低，而且是基于最坏的情况，患者应该继续服用这些药物。”“作为整体风险效益评估的一部分，相关机构提醒患者，亚硝胺是食品加工过程中常见的副产品，经常存在于环境和饮用水中。”

6.在这种背景下，你如何看待未来创新的三个维度:治疗科学、技术科学和预期患者科学?

在此期间，监管机构需要继续向患者保证，在这场正在出现且迅速演变的危机背景下，他们所开的药物仍然是安全的。然而有趣的是，临床监管机构对患者所感知到的安全风险的反应与化学、制造和控制(CMC)监管机构采取的更不灵活的观点形成了鲜明的对比，CMC监管机构不准备认可哪怕是最小的风险——即亚硝胺的可接受日摄入量。因此，NDEA的可接受摄入量为26.5纳克/天在欧盟不被认可。控制限度仅为这个的十分之一，即2.65纳克/天。此外，如果NDEA和NDMA同时存在，则触发浓度为两种亚硝胺杂质的总和。因此，很明显，需要在低ppb或亚ppb水平对n -亚硝胺杂质进行可靠的定量，以符合EMA的风险评估程序。由于这些水平明显低于以前的30 ppb的测试极限目标浓度，现在测量亚硝胺杂质是一项极其困难的分析挑战。很明显，应用极其敏感的方法，如GC-MS(n)或HPLC-MS(n)，“充满了不确定性”，可能导致安全且可接受的产品被召回，进一步削弱公众对卫生系统的信心另一个主要问题是，能够常规操作这种方法并产生可靠数据的全球实验室和支持人员有限。

这将很难遵守，也不会显著改善患者的安全，因为人们在饮用水和食物中暴露于相同的分子。如果各机构处理像这样的公共卫生紧急事件时，将向患者传达的信息(即继续服用药物，因为风险很低)与发送给mah的信息(即将亚硝胺水平降至现有安全限值以下)相一致，这是合乎逻辑的。

回顾患者对危机的反应，许多人批评监管机构和医疗保健专业人员对特定药物缺乏明确和明确的指导。188宝金博官网一项研究表明，缬沙坦召回后不遵医嘱的情况加剧，导致入院率按比例上升。因此，显然需要更多关于药品中亚硝胺的风险(或缺乏风险)的信息，以使人们安心，并详细说明该行业如何应对这种情况以消除这种风险。